对于人类表皮生长因子受体HER2阳性且激素受体阳性晚期乳腺癌绝经患者，HER2靶向治疗可显著提高内分泌治疗的临床获益。HER2双靶向药物与HER2单靶向药物相比，临床获益也可显著提高。不过，对于术前新辅助或术后辅助或转移后曲妥珠单抗＋化疗失败后不再考虑或无法耐受化疗的HER2阳性且激素受体阳性晚期乳腺癌绝经患者，HER2双靶向药物＋内分泌治疗的有效性和安全性尚不明确。
2020年8月21日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表ALTERNATIVE研究报告更新，对Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼＋曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼＋芳香酶抑制剂三种方案一线或二线治疗HER2阳性且激素受体阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗＋化疗失败患者的有效性和安全性进行了比较。
01 研究设计：
ALTERNATIVE研究是一项国际多中心非盲随机平行对照三期临床研究，2011年5月5日～2016年3月11日从29个国家地区112家医院入组曲妥珠单抗＋化疗失败后不再考虑化疗的HER2阳性且激素受体阳性晚期乳腺癌绝经患者355例，按1∶1∶1的比例随机分为三组：
拉帕替尼（LAP）＋曲妥珠单抗（TRAS）＋芳香酶抑制剂（AI）：120例；
曲妥珠单抗（TRAS）＋芳香酶抑制剂（AI）：117例；
拉帕替尼（LAP）＋芳香酶抑制剂（AI）：118例；
芳香酶抑制剂为研究者自行选择的来曲唑、阿那曲唑、依西美坦三者之一。
主要终点为研究者评定的无进展生存（拉帕替尼＋曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂两组相比）。次要终点为无进展生存（其他组相比）、总生存、客观缓解比例、临床获益比例、安全性。
02 研究结果：
（1）PFS:拉帕替尼＋曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、拉帕替尼＋芳香酶抑制剂三组中位PFS分别为11个月、5.6个月、8.3个月。
拉帕替尼＋曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂两组相比，中位无进展生存将近2倍（11个月比5.6个月），进展或死亡风险显著减少38%（风险比：0.62，95%置信区间：0.45～0.88，P=0.0063）。
拉帕替尼＋芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂相比，中位无进展生存将近1.5倍（8.3比5.6个月），进展或死亡风险减少15%（风险比：0.85，95%置信区间：0.62～1.17，P=0.3159）。
(2)ORR和OS:拉帕替尼＋曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、拉帕替尼＋芳香酶抑制剂三组ORR分别为31.7%、13.7%和18.6%。
拉帕替尼＋曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、拉帕替尼＋芳香酶抑制剂三组OS分别为46个月、40个月和45.1个月。
（3）安全性：拉帕替尼＋曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂、拉帕替尼＋芳香酶抑制剂相比，发生比例≥15%的不良事件：
腹泻：69%、9%、51%；
皮疹：36%、2%、28%；
恶心：22%、9%、22%；
甲沟炎：30%、0%、15%；
大多为1或2级，三组三级以上不良反应率分别为34%、22%和32%。
HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌全部类型的20％至25％，并与不良预后和生存有关。约50％的HER2阳性乳腺癌是激素受体（HR）阳性。HER2阳性/ HR阳性的BC约占所有BC的10％。HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的患者通常化疗，HER2靶向药物曲妥珠单抗,拉帕替尼，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗ADC（T-DM1）等药物在HER2阳性MBC中具有显着改善的治疗效果。临床前研究已证明双抗TRA2加PTZ加化疗一线治疗HER2阳性乳腺癌可提高疗效。但并非所有HER2阳性/ HR阳性MBC的患者都耐受化疗，同时靶向HER2和ER可能对HER2阳性/ HR阳性MBC具有显著的临床效果。
以往研究证明，在HER2阳性/ HR阳性MBC一线治疗中，与单独采用内分泌疗法（ET）相比，在一线治疗中联合HER2药物显示出很好的临床获益。与单独使用每种ET相比，TRAS联合阿那曲唑（ANA）或LAP联合来曲唑（LET）可以显着降低进展风险。
本研究进一步证明，对于HER2阳性且激素受体阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗＋化疗失败后不再考虑或无法耐受化疗的绝经患者，拉帕替尼＋曲妥珠单抗双靶向药物阻断＋芳香酶抑制剂与曲妥珠单抗＋芳香酶抑制剂相比，无进展生存获益显著较大。三级以上不良反应较低，安全性良好。该联合方案为此类患者提供了有效而安全的化疗替代方案。
参考文献
Johnston SRD, Hegg R, Im SA, et al. Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Results of ALTERNATIVE [published online ahead of print, 2020 Aug 21]. J Clin Oncol. 2020;JCO2001894. doi:10.1200/JCO.20.01894
